慧聰涂料原料網訊：我認為，建造一臺合成機器完全可行，能夠制造出需要的小分子 
能合成任何有機化合物的機器有望重塑化學 在拍攝自上世紀60年代的一張褪色相片中，有機化學實驗室看上去就像煉金術的天堂。架子上有成排的試劑瓶；玻璃器皿被擺放在木頭貨架上；科學家俯在案邊忙碌地制造著分子。 經過50年的快速發展，該場景在逐步改變。2014年的實驗室擁有一連串通風櫥和分析儀器。但是研究人員工作的真諦是一樣的。有機化學家通常在紙上計劃自己的工作，不斷描繪六邊形和碳鏈直到他們想出合成給定分子所需要的反應順序。然后，他們試著遵循這一順序用手進行操作：煞費苦心地混合、過濾和蒸餾，以及縫合分子。 不過，化學家目前正試圖通過創造能自動制造有機分子的設備，將雙手從該領域中解放出來。“我認為，建造一臺合成機器完全可行，能夠制造出需要的小分子。”英國南安普頓大學化學家Richard Whitby說。《自然》雜志報道稱，確實，這樣一臺機器能提供驚人的多樣化合物，以便研究人員開發藥物、農藥或物質。 “一臺合成機器將是變革性的。”美國麻省理工學院（MIT）化學家Tim Jamison說，“我可以看到每一個領域的挑戰，但我不認為這不可能做到。” 一個名為“呼叫分子”的英國項目正在為此奠定基礎。Whitby領銜的該項目耗資70萬英鎊，始于2010年，目前運營會持續到2015年5月。到目前為止，該項目主要致力于找出這臺設備所需要的組件，并集合450多位研究人員和60家企業幫助實現這個點子。Whitby表示，大家希望這個平臺能夠幫助團隊成員吸引完成該任務所需要的長期支持。 項目成員也認為，即便這些努力有可能功虧一簣，合成機器的早期工作也仍將改變化學研究。它將能在持續過程中完成大量化學反應，而非一次一步；計算能預測將分子編織在一起的最佳方式等。或許最重要的是，它能通過鼓勵化學家記錄和分享更多化學反應數據觸發文化的徹底改變。 “如果擁有充足資金，5年，我們能做到。”也擁有自己的合成機器建造計劃的美國西北大學化學家Bartosz Grzybowski說。 電氣夢 如果化學家有機會建成他們的夢想設備，那必須將3個核心能力結合在一起。首先，機器必須能夠訪問有關分子如何被建造的現有知識數據庫。第二，它必須能將這種知識反饋給一種算法，以便規劃合成步驟。最后，它必須能自動按順序使用機器反應器中的試劑。 最后一步的技術進步最快。許多實驗室已經擁有生產DNA和多肽的專用機器，在過去10年間，適應性強的機器人化學家在商業藥學研究中變得越來越重。但現存的機器能力有限：DNA或蛋白質序列生成機器通常只能結合少數分子，少于6個反應使用的分子。更多樣化的合成機器對大多數學術團體而言太過昂貴――花費從3萬英鎊到5萬多英鎊，并仍趨向于制造化學特性狹窄的分子。 現在，一些化學家在試著開發連續流動合成機器。這能提高速度和產量，并更適合自動化。 例如，Jamison目前在諾華―MIT連續生產中心研發流動化學系統，他也是去年首次報告端對端、完全連續的合成和制藥規劃（阿利克侖半富馬酸鹽，用于治療高血壓）研究小組的成員。Jamison和同事建造了一臺7米多長、2.5米高和深的機器。“在4年的時間里，‘所有會出錯的東西最終都會出錯’。”MIT中心主任、該項目負責人Bernhardt Trout說。 他表示，在進行了反復試驗后，研究人員意識到自己需要做的只是扳動開關，以及填入新鮮的試劑和原料。這臺機器在精疲力竭地攪拌化學品的時候，會像大型空調設備那樣發出嗡嗡聲，過濾裝置進行滴水和擠壓，螺旋輸送器會將固體送過2米長的干燥管進行注塑。最后，在經歷了14道工序和47小時后，完成的藥片會掉落到斜槽上。 Jamison認為，這在適應連續流動反應方面會有巨大潛力：“我認為這最終將實現（所有反應的）50%，可能甚至75%。” 化學腦 “呼叫分子”合作成員、葛蘭素史克公司（英國制藥公司）自動化專家Yuichi Tateno提到，盡管自動化設備正變得更萬能，但教導一臺計算機設計自己的合成工序仍然是個大問題。“硬件一直在那里，但軟件和數據是問題。”他說。 化學家在規劃一個合成體，趨向于使用一種名為逆向合成分析的方法。他們畫出最終的分子，然后將其分離。這將讓他們得以確定需要從原料中獲得的化學拼圖碎片，然后在實驗室里設計出策略將碎片結合起來。 如果有需要的話，他們也能從Sci Finder和Reaxys等商業數據庫中尋求靈感。將一個分子結構或一個反應輸入數據庫中，就能生成文獻上的案例。但Tateno表示，即便有在線幫助，人們的合成工作也經常會失敗。“在那里，沒有人能無所不知。” Whitby提到，人們希望一臺合成機器終有一天能做到更好，尤其是因為計算機能更快速地掃描兆兆字節的化學數據，以確定明確的化學反應。他補充道，更大的挑戰是計算機更難計算出該反應是否將在合成過程中真正起作用，當目標物質之前從未制造時尤為困難。 這個問題讓哈佛大學化學家Elias Corey十分困惑。Corey于上世紀60年代確定了逆向合成規則。在接下來的10年間，Corey開發出LHASA軟件（應用于綜合分析的邏輯和啟發式方法），該軟件能使用這些規則提示合成步驟的順序。 但LHASA和后續者都未能成功，Grzybowski提到，數據庫包括的反應太少而錯誤太多，或者算法無法適當評估推薦反應能否與分子內的所有功能團和諧共處。“如果我們一次只能制造一個化學鍵，那化學將微不足道。”他說。于是Grzybowski花費10年時間創建了Chematica系統來解決這些問題。 更強、更快、更便宜 當Grzybowski在2005年首次公開Chematica背后的網絡后，“人們說那是胡說八道”。他笑道。但到2012年，情況發生了變化，他與同事發表了3篇里程碑式的文章，展示Chematica的效用。例如，該項目發現大量的“onepot”合成體，在這里，試劑能夠從一個容器進入另一個容器，不用在每一步之后進行麻煩的分離和凈化。該研究小組測試了Chematica的建議，結果顯示許多建議比傳統方法更有效。 Chematica還能查閱初始材料的成本信息，以及評估每個反應的勞動力，以便預測最便宜的方法。Grzybowski實驗室檢測了該系統推薦的51個廉價合成法，結果將成本降低了45%。 Grzybowski希望該系統能夠商業化，而且他向波蘭政府出價230萬美元，將Chematica用作合成機器的大腦，以證明其能自動計劃和執行至少3種重要藥物分子的合成工作。 但也有人對此表示懷疑。Cat ScI公司商業總監Simon Tyler提到，對于可預知的未來，“總有對人為干預的重要需要”。要建造一臺合成機器，“我們需要預測一個反應何時能起作用，但更重要的是我們需要預測何時會失敗”。 另一方面，資金也是一大障礙。自動化機器的費用意味著很少有學者能熟悉它們。當有大量的研究生勞動力時，實驗室也沒有動力使用這些設備。Whitby正在游說相關方面主持建造最先進的自動合成設備和軟件。在目標實現之前，他希望“呼叫分子”能讓新一代化學家信奉數據共享和自動化操作。 責任編輯：安朋偉 【慧聰資訊手機客戶端下載 】 |
